En el año 1468, el monarca, de carácter débil e indeciso reconoció a la princesa Isabel como heredera al trono en el pacto de Toros de Guisando, con lo cual privó de sus derechos sucesorios a su propia hija Juana la Beltraneja.
Con el objetivo de consolidar su posición política, los consejeros de Isabel la Católica acordaron su boda con el príncipe Fernando de Aragón enlace que se celebró en secreto el 19 de octubre de 1469. Al año siguiente molesto por este matrimonio, Enrique IV decidió desheredar a Isabel y rehabilitar en su condición de heredera a Juana que fue desposada con Alfonso V de Portugal.
La consecuencia fue que, al morir Enrique IV en el año 1474, un sector de la nobleza proclamó a Isabel soberana de Castilla, mientras que otra facción nobiliaria reconocía a Juana, lo cual significó el inicio de una sangrienta guerra civil.
A pesar de la ayuda del monarca portugués a Juana la Beltraneja, el conflicto sucesorio se decantó a favor de Isabel en 1476 tras la victoria de los partidarios de Isabel la Católica en la Batalla de Toro.
Los combates, sin embargo, se sucedieron en la frontera entre Castilla y Portugal hasta el año 1479 en que el Tratado de Alcaçobas supuso el definitivo reconocimiento de Isabel como reina de Castilla por parte de Portugal, además de delimitar el área de expansión castellana en la costa atlántica de África. Aquel mismo año se proclamó la unión dinástica entre Castilla y Aragón.
Las líneas maestras de la política conjunta que desarrollaron Isabel I y Fernando II el afianzamiento y expansión del poder real, el estímulo de la economía, la conclusión de la reconquista total a los musulmanes del territorio peninsular y el fortalecimiento de la fe católica.
Para consolidar y prestigiar la monarquía, la reina Isabel implantó la Santa Hermandad, institución encargada de garantizar la estabilidad del orden público y la administración de justicia, abolió las prerrogativas otorgadas a la nobleza por Enrique IV y convirtió el Consejo Real en el principal órgano de gobierno del reino, en detrimento de las Cortes.
En el aspecto económico, Isabel la Católica saneó hacienda pública merced a un estricto sistema fiscal e incentivó el desarrollo de ganadería ovina y del comercio lanero. Además, supo canalizar la tradición militar y expansiva de Castilla hacia la conquista del reino nazarí de Granada, último bastión musulmán de la Península (1492), y la guerra contra los musulmanes del norte de África a los que arrebató Melilla (1497). Con todo, el mayor logro de la política exterior isabelina fue, sin duda, la financiación de la expedición que culminaría con el descubrimiento de América por Cristóbal Colón en el año 1492.
En materia religiosa Isabel la Católica llevó a cabo una profunda reforma eclesiástica con la ayuda del cardenal Cisneros, creó en tribunal de la Inquisición con Tomás de Torquemada como primer Inquisidor General para velar por la ortodoxia católica y culminó el proceso de unificación religiosa con la expulsión de los judíos y los mudéjares. Isabel la Católica tuvo los siguientes hijos a los que busco enlaces matrimoniales con príncipes herederos de otros países:
-Isabel de Aragón primera hija de los Reyes Católicos casada con el rey Manuel I de Portugal aunque se casó anteriormente con Alfonso único hijo del rey Juan II, murió en el parto cuando dio a luz a Miguel de la Paz que moriría muy pronto.
-Juan de Aragón segundo hijo de los Reyes Católicos y príncipe de Asturias se casó con la archiduquesa Margarita de Flandes, murió por tuberculosis en 1497.
-Juana I de Castilla, tercera hija de los Reyes Católicos, reina de Castilla, Navarra, Aragón, Mallorca, Napolés y de Sicilia se casó con Felipe de Habsburgo conocido como Felipe el Hermoso.
-María de Aragón, cuarta hija de los Reyes Católicos, reina de Portugal e infanta de Castilla y Aragón casada con Manuel I de Portugal con el que tuvo diez hijos entre ellos:
Juan III (rey de Portugal entre 1521 y 1557), Isabel de Portugal (única esposa de Carlos V y por lo tanto, emperatriz consorte del Sacro Imperio Romano Germánico), Alfonso de Portugal (arzobispo de Lisboa) o Enrique de Portugal (rey entre 1578 y 1580).
-Catalina de Aragón última hija de los Reyes Católicos, reina consorte de Inglaterra e infanta de Castilla y Aragón comprometida con Arturo de Gales pero al morir se casó con Enrique VIII con el que se divorció.
A la muerte de Isabel la Católica el 26 de noviembre de 1504 en Medina del Campo (Valladolid), el trono castellano pasó a su hija Juana I de Castilla llamada la Loca, madre del futuro monarca Carlos I de España y V de Alemania, aunque Fernando el Católico tuvo que actuar como regente de la corona castellana debido a la inhabilitación de su hija Juana tras la muerte de Felipe el Hermoso.
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