Inicialmente controló el poder la facción de la reina madre y del favorito Juan Alfonso de Alburquerque, que reorientó la política exterior hacia la alianza con Francia; para cimentarla, se concertó el matrimonio del rey con Blanca de Borbón (1353). Pero por entonces el rey era ya amante de María de Padilla, por la que abandonó a su esposa tres días después de la boda, haciéndola encerrar en el Alcázar de Toledo; con ello provocó la ruptura con Francia, la caída de Alburquerque y el estallido de una rebelión en Toledo, que pronto se extendió a otras ciudades del reino.
La insurrección contra el autoritarismo real aunó a la nobleza con las oligarquías municipales, reclamando ambas mayor participación en el gobierno del reino; al frente de la misma se situaron el propio Alburquerque (muerto poco después) y don Enrique de Trastámara (el futuro Enrique II de Castilla uno de los hijos bastardos de Alfonso XI). El rey fue obligado a ceder, quedando confinado en Toro; pero pronto consiguió escapar y recuperar la iniciativa, comenzando una guerra civil que solo terminaría con la muerte del monarca.
A medida que fue tomando ciudades, fue ejecutando en represalia a la mayor parte de los sublevados, con la excepción de don Enrique, que consiguió refugiarse en sus tierras de Asturias. La guerra civil se transformó en guerra exterior desde que Pedro I el Cruel atacó a Pedro IV de Aragón (1356), al tiempo que Inglaterra se alineaba con los partidarios de don Pedro y Francia con los de don Enrique, en el marco de la Guerra de los Cien Años que enfrentaba a ambos países.
Durante la tregua conseguido por la Paz de Terrer (1361), muertas tanto la reina (se sospecha que fue asesinada por orden del rey) como María de Padilla, don Pedro proclamó herederos suyos a los hijos que había tenido con esta última, a los que declaró descendientes legítimos. La guerra se reavivó en 1362, con suerte favorable para el rey castellano, que llegó a cercar Valencia.
Sin embargo, el conflicto se equilibró con la intervención de Francia, que deseaba poner en el trono castellano a un monarca proclive a emplear la flota castellana en su guerra contra Inglaterra; para lograrlo enviaron a la Península a las Compañías Blancas, cuerpos mercenarios capitaneados por Bertrand Du Guesclin.
Con su apoyo, Enrique de Trastámara fue proclamado rey de Castilla en Calahorra en 1366 y ocupó en poco tiempo la totalidad del reino. Pedro I buscó apoyo en el Príncipe Negro, gobernador de Aquitania, que penetró también el la Península con tropas inglesas y derrotó a los franceses en Nájera (1367). En medio de una brutal represión contra los partidarios de Enrique II, este consiguió recuperar sus fuerzas, puso sitio a Toledo (1368) y derrotó a Pedro I en Montiel (1369). Mientras negociaban la paz en la tienda de Du Guesclin, Enrique II asesinó a Pedro I el Cruel, poniendo fin a la dinastía castellana y asentando en el trono a la Casa de Trastámara.
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